Les sciences

Les fausses couches spontanées à répétition: les résultats

Résultats et discussion

Dans notre travail de recherche, nous avons essayé de réaliser une enquête épidémiologique descriptive, prospective concernant les fausses couches spontanées à répétition dans la région de Constantine.

Plusieurs raisons nous ont amené à porter la réflexion de ce sujet.

En effet, les fausses couches qui correspondent à des pertes spontanées et consécutives de grossesses sont devenues un phénomène traumatisant et assez courant dans la population générale soit pour les grossesses cliniquement reconnues ou les grossesses qui échouent avant d’être reconnues.

Ainsi l’étiologie de la Fausse Couche Spontanée à Répétition FCSR est souvent inconnue et il existe peu de stratégies de diagnostic et de traitement fondées sur des preuves.

Les études épidémiologiques de ces dysfonctionnements sont importantes pour comprendre le trouble et son apparition dans la population et pour également identifier les facteurs de risques.

Dans notre objectif de départ, nous nous sommes engagé à suivre une démarche de recherche d’une étiologie et l’identification des facteurs à l’origine des pertes récurrentes grâce à l’utilisation des données clinico-biologiques et du matériel génétique des parents recrutés au niveau du CHU Benbadis et de la maternité Sidi Mabrouk – Constantine pour la réalisation des caryotypes et les différentes techniques cytogénétiques.

Pour l’enquête épidémiologique, nous avons préparé un questionnaire visant à recueillir les données cliniques et biologiques des femmes enrôlées dans notre cohorte d’étude.

Durant la période de notre stage qui a commencé en février 2020, nous avons collecté 20 échantillons qui correspondaient à des prélèvements sanguins pour 20 couples ayant vécu des ASR, âgée entre 32 ans et 39 ans, 14 de ces échantillons ont été mis en culture et traités afin de réaliser les caryotypes et identifier les anomalies chromosomiques.

Malheureusement, il a été impossible de les réaliser et de traiter les échantillons restants suite à l’apparition et la propagation de la pandémie du COVID-19 qui forçait l’arrêt du travail.

La mise en place de l’enquête épidémiologique était aussi impossible pour la même raison. Malheureusement, l’analyse cytogénétique en bande R n’a été complétée que pour quatre couples.

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Les avortements spontanés à répétition (ASR): étude statistique et étude cytogénétique

Partie pratique: Patients et méthodes

Notre travail de recherche est répartie en deux volets complémentaires : une étude statistique suivie d’une étude cytogénétique. 7 couples enrôlés dans cette étude sont recrutés au niveau du service de gynécologie du CHU Benbadis ainsi que de la maternité Sidi Mabrouk – Constantine.

Le seul critère d’inclusion retenu est le fait que ces couples ont vécus ≥ 2 avortements spontanés répétés inexpliqués. Nous avons exclu de cette prospection les couples qui ont refusé de participer à cette étude.

1- Étude statistique

Ce volet de notre étude vise à prospecter sur une cohorte de couples ayant vécus plusieurs fausses couches spontanées à répétition, par la réalisation d’un questionnaire (annexe I), les étiologies possibles à ce dysfonctionnement de la santé reproductive.

Plusieurs types de données sont recueillis : les paramètres anthropométriques de la femme, son état de santé, ses habitudes alimentaires, l’aspect de l’utérus à l’échographie. Les valeurs du bilan hormonal sont relevés.

La recherche du syndrome métabolique est faite. Des précisions concernant le recours à une procréation médicalement assistée sont demandées (nombre de tentatives, type de PMA, taux de réussite).

Des informations sur la santé reproductive du conjoint sont également demandées.

Enfin, des renseignements sur la santé reproductive de la fratrie sont sollicités dans la perspective d’une possible étiologie génétique familiale héréditaire. Les données ainsi recueillies sont traitées par Excel.

2- Étude cytogénétique

Ce volet de notre étude vise à l’application des techniques de cytogénétique pour la réalisation du caryotype sur des prélèvements sanguins issus de couples avec antécédents plusieurs FCS.

L’analyse cytogénétique s’est faite au niveau de l’unité de cytogénétique du CRBt – Constantine.

Les prélèvements sanguins sont recueillis dans des conditions stériles par ponction veineuse, dans des tubes de 4 ml contenant l’héparine de lithium ou l’héparine de sodium comme anticoagulants.

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Implications paternelles profondes sur l’embryogenèse

II-10- Implications paternelles

Les avortements spontanés à répétition ASR sont généralement abordés à partir de facteurs maternels en raison de la relation maternelle intime avec l’embryon en développement.

Récemment, une plus grande attention a été accordée à l’effet des facteurs masculins sur les avortements spontanés à répétition.

L’examen clinique en laboratoire des hommes implique une analyse de routine du sperme pour en évaluer les paramètres tels que la concentration, la motilité, la viabilité et la morphologie du sperme.

La morphologie des spermatozoïdes fournit des informations importantes concernant le processus de spermiogénèse qui présente un impact sur la fonction du sperme et par conséquence, avoir un impact sur la reproduction (Puscheck et al., 2007).

À la fin des années 1990, Bonde et al ont rapportés que les hommes dont la morphologie des spermatozoïdes était anormale avaient une possibilité réduite de parvenir à une grossesse (Slama et al., 2002).

La qualité du sperme peut affecter le développement embryonnaire précoce, que ce soit à cause d’un ADN anormal ou /et une protéine membranaire du sperme anormale (Nagy et al., 2000).

La morphologie de la tête du sperme a un impact majeur sur l’efficacité hydrodynamique du sperme.

Plusieurs études ont démontré qu’un taux élevé de morphologie anormale des spermatozoïdes était corrélé à l’échec de l’embryon à un stade précoce du clivage et qu’un ADN défectueux dans le sperme influençait l’expression et la régulation adéquates des gènes paternels au cours des étapes précoces du développement embryonnaire (Gillies et al., 2009).

II-10-1- Fragmentation de l’ADN

La fragmentation de l’ADN est la séparation ou la rupture des brins d’ADN en morceaux. La présence d’une fragmentation significative de l’ADN du sperme a des implications profondes sur l’embryogenèse, la croissance prénatale et postnatale ainsi que les malformations congénitales (Nanassy et al., 2003 ; Auger et al., 2009).

La fécondation d’un ovocyte avec un spermatozoïde endommagé peut entraîner une augmentation des dommages à l’ADN dans le génome embryonnaire résultant, ce qui pourrait entraîner des erreurs d’ADN à différents niveaux d’embryogenèse.

Cela peut se manifester soit comme léthal pour un embryon et contribuer donc à des avortements spontanés à répétition (Lewis et Simon, 2010).

Gopalkrishnan et al ont étudié plus en détail les noyaux de sperme et la condensation de la chromatine du sperme et ont observé une augmentation des vacuoles nucléaires du sperme et une condensation anormale de la chromatine dans le groupe ASR (Gopalkrishnan et al., 2000).

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Cytogénétique des avortements spontanés à répétition

Chapitre III Cytogénétique des avortements spontanés à répétition

I – Cytogénétique des avortements spontanés à répétition

Plus de 50% de femmes subissent une ou plusieurs fausses couches au cours de leur vie.

La plupart des fausses couches surviennent à partir de la 12ème semaine de grossesse, ainsi, il a été estimé que 15% des grossesses (cliniquement reconnues) sont touchées (Rai et al., 2006).

Les anomalies génétiques aboutissent non seulement à une perte spontanée de grossesse mais également à des pertes récurrentes de celle-ci, en provoquant l’arrêt du développement embryonnaire (Feichtinger et al., 2017).

Les désordres génétiques représentent approximativement 25% des causes connues, alors que dans les cas inexpliqués, l’incidence peut être plus élevée.

Ces désordres pourraient impliquer le profil génétique des parents ou du fœtus, c’est pourquoi des tests doivent être effectués chez les deux parents ainsi que dans le matériel de la fausse couche.

L’analyse cytogénétique des produits d’avortement spontané fournit de précieuses informations sur la fréquence des anomalies chromosomiques dans divers groupes ethniques, leur étiologie, les risques de récidive et la suspicion d’une activité mutagène (Molazadeh et al., 2014).

Le caryotype présente une très bonne sensibilité en ce qui concerne le dépistage des anomalies chromosomiques de nombres et des aneuploïdies affectant les chromosomes sexuels qui représentent la plupart des assortiments chromosomiques fœtaux anormaux.

Il permet également le dépistage d’autres aberrations chromosomiques, tant numériques que structurales, selon une résolution de 10 millions de paires de bases (10 Mb) d’ADN (Rickman et al., 2006).

I-1- Caryotype du couple

Il est un élément fondamental du bilan des avortements spontanés à répétition ASR et doit être proposé à partir de trois FCS consécutives avec le même partenaire.

Cet examen peut permettre de découvrir chez les parents des anomalies chromosomiques constitutionnelles équilibrées (translocations, inversions), ou la présence d’aneuploïdies sexuelles (avant tout monosomie X, surtout en cas de mosaïque [45, X0/46, XX]) (Jaslow et al., 2010).

I-2- Caryotype du produit de fausse couche

Il a pour objectifs le diagnostic d’une anomalie chromosomique embryonnaire, la recherche d’une répétition d’une même anomalie ou la mise en évidence d’une anomalie chromosomique sporadique (acquise de novo).

L’inconvénient de cette technique est le risque de contamination par des cellules d’origine maternelle. Les anomalies du caryotype sont étiquetées chez 8,92% des couples ayant fait au moins deux avortements spontanés à répétition ASR, soit 15 sur 168.

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Les Avortements spontané à répétition (ASR): Étiologie immunitaire, vasculaire, génétique et métabolique

V-4- Étiologie immunitaire

V-4-1- Syndrome des anti-phospholipides

Le Syndrome des Anti-Phospho-Lipides (SAPL) est une entité complexe associant des anomalies cliniques (de type thrombotique) et biologiques (la présence d’anticorps de type anti-phospholipides).

Il se définit en obstétrique par l’association d’antécédents de pertes fœtales et de la présence d’anticorps anti-phospholipides (anti-cardiolipides et/ou anticoagulant circulant).

Les Anti-Phospho-lipides (APL) pourraient nuire à la formation du placenta.

Les deux auto-anticorps les plus fréquents l’anti-coagulant-lupique et l’anticorps anti-cardiolipine (ACL) sont dirigés contre la phospho-sérine et la phospho-éthanol-amine, protéines adhésives impliquées dans la formation et l’invasion trophoblastique.

Des APL inhibent la synthèse d’hCG par du trophoblaste murin en culture. Ainsi, les Avortements spontané à répétition ASR, reconnues comme facteurs de risque de pathologies placentaires thrombotiques tardives comme la prééclampsie ou l’hématome rétro-placentaire pourraient être dues à des thromboses placentaires précoces (Arvieux et Hachulla, 2002 ; Lejeune, 2003).

V-4-2- Avortement immunologique

Les Incompatibilités Fœto-Maternelles Érythrocytaires (IFME) sont définies par la fixation d’allo-anticorps maternels sur le globule rouge du fœtus, anticorps transmis pendant la grossesse et qui ont pour cible les antigènes de groupes sanguins du fœtus, d’origine paternelle.

Les complexes immuns ainsi formés provoquent une immuno-hémolyse tissulaire.

Les anticorps anti-érythrocytaires peuvent se développer au cours ou au décours d’une grossesse par activation du système immunitaire maternel, après une première étape de sensibilisation par des hématies fœtales porteuses de caractéristiques paternelles parvenues dans la circulation maternelle (Cortey et al., 2012).

Ce passage d’hématies correspond à des Hémorragie Fœto-Maternelle (HFM) qui sont spontanées et dans ce cas occultes en cours de grossesse, avec une fréquence de 45% au troisième trimestre.

Les HFM peuvent être provoquées : fausse-couche, interruption volontaire de grossesse, mort fœtale in utero, accouchement, etc. (Cortey et al., 2012).

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Les Avortements Spontanés à Répétition

Chapitre II : Les Avortements Spontanés à Répétition

I- Définition

L’Avortement spontané selon l’OMS correspond à l’expulsion hors de l’organisme maternel d’un fœtus de moins de 500 grammes ou de 22 SA (Garcia-Enguidanos et al., 2002).

Les avortements spontanés apparaissent souvent de façon aléatoires, et nombreuses sont les femmes qui vont en être touchées au cours de leur vie.

Plusieurs femmes recevront un diagnostic d’avortement spontané suite à des saignements vaginaux et/ou des crampes utérines.

D’autres n’auront eu aucun signe avant-coureur de cet arrêt de grossesse que sont les saignements ou les crampes, par exemple, et l’apprendront seulement au moment de leur première échographie (Morin et Vanden Hof, 2006).

L’avortement spontané peut être classé, selon ses caractéristiques cliniques, en différentes catégories (*).

II- Symptomatologie

Plusieurs signes peuvent être rencontrés en fonction du stade évolutif.

II-1- Menace d’avortement

Métrorragie et coliques discrète : ces métrorragies sont faites de sang rouge ou noir mais toujours sans caillots.

Un fait important est à signaler ici : l’absence de contractions utérines et de fièvre. C’est une phase importante car un traitement entrepris précocement peut sauver l’œuf s’il est vivant et génétiquement viable.

À l’examen, le col est long et fermé, l’utérus est d’une taille en rapport avec le terme de la grossesse (Daftary, 2005).

II-2- L’avortement proprement dit

La patiente consulte pour des métrorragies persistantes, d’un sang rouge avec des caillots et/ou des douleurs à type de contractions utérines rythmées. À l’examen on retrouve :

– Au speculum de saignements souvent abondants gênant l’examinateur, le produit est expulsé au niveau du vagin.

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La grossess et développement embryonnaire

III- Développement embryonnaire et grossesse

III-1- La période embryonnaire

La période embryonnaire va de la quatrième à la huitième semaine du développement, et au cours de laquelle la gastrulation à lieu.

III-1-1- La gastrulation

C’est la période de développement au cours de laquelle se mettent en place les 3 feuillets primitifs de l’embryon, à l’origine de tout les organes/tissus du nouveau-né et de l’adulte :

• Ectoderme ou ectoblaste, feuillet superficiel.
• Mésoderme ou mésoblaste, feuillet moyen.
• Endoderme ou endoblaste, feuillet inférieur (Bourenane, 2011).

Le domaine latéral forme l’ectoderme de surface, précurseur de l’épiderme. L’endoderme qui donne naissance à l’épithélium de surface des muqueuses digestive et respiratoire ainsi qu’à l’épithélium glandulaire de nombreuses glandes annexées à ces tractus.

Les cellules endothéliales des futurs vaisseaux sanguins de l’embryon dérivent du mésoderme (Catala, 2002).

III-1-2- La neurulation

La neurulation primaire est la transformation de l’ectoderme de la région sus-chordale en un tube neural primitif.

La neurulation secondaire, par opposition à la neurulation primaire, concerne le développement de la partie terminale de la moelle épinière. Rappelons que la ligne primitive produit avant de disparaître (29ème jour), une structure mésoblastique qui persiste et qui s’appelle l’éminence caudale.

Cette dernière sera à l’origine de la partie caudale du tube neural et de l’élongation de la moelle épinière (Lowery et Sive, 2004).

III -1-3- La métamérisation

Le mésoblaste para-axial est constitué de cellules épiblastiques s’invaginant depuis le nœud primitif et depuis la partie crâniale de la ligne primitive. Il forme une paire de condensations cylindriques au contact immédiat de la notochorde.

Dès le début de la troisième semaine, ces cylindres vont être segmentés en somitomères (métamérisation) cranio-caudale.

Les somitomères sont constitués d’amas de cellules mésoblastiques prismatiques pluristratifiés enroulés autour d’un axe central. C’est à partir de ces somites que vont développer les 33 vertèbres de la colonne vertébrale et les muscles squelettiques correspondants (Lopez-Sanchez et al., 2001).

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Les étapes d’implantation embryonnaire

II- Les étapes d’implantation embryonnaire

II-1- L’étape de la fécondation (implantation)

La rencontre entre le spermatozoïde et l’ovocyte est une des étapes essentielles de la reproduction. Elle nécessite un ovocyte et un spermatozoïde tous deux compétents.

Elle se déroule généralement au tiers moyen supérieur de la trompe de Fallope.

Lors de la fécondation, le spermatozoïde entre en contact avec la zone pellucide entourant l’ovocyte, cette zone pellucide sert de barrière empêchant la polyspermie.

La première division a lieu très rapidement (durant les 24 premières heures) et se déroule toujours dans la trompe. L’embryon n’atteint l’utérus que durant le 5ème jour de son développement.

Il reste entouré des cellules de la corona radiata jusqu’au stade blastocyste (Virginie Gridelet,2015).

II-2- Division cellulaire (segmentation)

Les facteurs maternels précoces jouent un rôle primordial durant le début du développement embryonnaire.

L’ovocyte supporte les premières divisions du zygote et fournit le matériel protéique nécessaire jusqu’au stade 4-8 cellules.

Il apporte la grande majorité du cytoplasme et des composants nucléaires de l’embryon.

Les cellules embryonnaires, aussi appelées blastomères, sont flexibles et totipotentes, autrement dit, elles sont capables en se développant et en se multipliant pour donner tous les types cellulaires du corps humain (De Paepe et al., 2014).

II-3 Le blastocyste (implantation)

Au stade blastocyste, l’embryon sort de la zone pellucide qui l’entoure et ses cellules s’organisent, pour la première fois, en deux types cellulaires différenciés:

1. le premier, appelé trophoblaste, qui forme une couche unicellulaire et forme le pourtour du blastocyste,
2. le second type forme la masse cellulaire interne cellules qui donnent le futur fœtus.

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